Често срещано лекарство за епилепсия причинява вродени дефекти и най-накрая може да разберем защо

Миши ембриони от експеримента, пълен надпис по-долу. (Мюриел Рин/CC-BY 4.0)

Валпроева киселина – лекарство, което обикновено се използва за лечение на епилепсия и биполярно разстройство – може да причини вродени дефекти и нарушения в развитието, ако се приема по време на бременност, но причината за това отдавна е мистерия.

Сега, в проучване, използващо мишки и човешка тъкан, учените откриха, че лекарството заключва някои ембрионални клетки в суспендирано състояние, в което те не могат правилно да растат или да се делят.

Чрез натискане на ключ стволови клетки клетки в това състояние, наречено стареене, валпроевата киселина може да наруши мозък развитие в утробата и следователно причиняват когнитивни разстройства и нарушения в развитието надолу по линията, според проучването, публикувано във вторник (14 юни) в списанието PLOS Биология .



Приблизително 30 до 40 процента от бебетата, изложени на лекарството в утробата, развиват когнитивни увреждания или разстройство от аутистичния спектър , отбелязват авторите на изследването в своя доклад, и тези лабораторни изследвания подсказват защо това се случва.

При подгрупа от засегнати деца експозицията на валпроева киселина може също да причини вродени дефекти извън мозъка, включително сърце малформации и спина бифида, където част от гръбначния стълб не се оформя правилно и по този начин оставя гръбначния мозък открит.

Новото проучване обаче предполага, че тези физически вродени дефекти, макар и свързани с валпроевата киселина, се задействат от механизъм, различен от когнитивните увреждания, Бил Кийс, ръководител на екип в Института по генетика, молекулярна и клетъчна биология в Страсбург, Франция и старши автор на изследването, каза пред Live Science.

Свързани: Мозъчните различия, свързани с аутизма, могат да бъдат открити в утробата

Мишки и мини мозъци

Когато се приема за лечение на епилепсия или биполярно разстройство, валпроевата киселина засяга тялото по няколко начина, според онлайн медицинската база данни StatPearls . Например, лекарството променя нивата на определени химически пратеници в мозъка и променя кои гени могат да бъдат включени в клетката във всеки един момент.

Валпроевата киселина за първи път се появява на пазара през 60-те години на миналия век като антиконвулсивно лекарство, но през 80-те години връзката на лекарството с вродени дефекти става очевидна, според BBC News .

По-късно изследване при гризачи и маймуни предполагат, че когато се приема през първите няколко седмици от бременността, лекарството може да наруши най-ранните етапи на бременността. нервна система образуване.

Това разстройство изглежда се случва по времето, когато се образува и затваря „невронната тръба“ – куха тръба от тъкан, която по-късно се превръща в мозъка и гръбначния мозък. При човешките ембриони това обикновено е между четвъртата и шестата седмица от бременността, според Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC).

За да разберат как валпроевата киселина се забърква с този ранен етап на развитие, Кийс и неговите колеги изложиха миши ембриони на лекарството. Невралните тръби на тези открити ембриони често не успяват да се затворят и по-късно в развитието феталните мишки също растат необичайно малки глави и мозъци.

Клетките на гризачи, изложени на валпроева киселина, носят ензими, които се появяват само в клетки, подложени на стареене; същите ензими не се появяват в клетките на здрави, неизложени мишки. Тези маркери на стареене се появяват специално в открити невроепителни клетки, вид стволови клетки който по-късно произвежда мозъчни клетки.

За да провери дали валпроевата киселина може да предизвика стареене в човешки клетки, екипът проведе подобен експеримент, използвайки 3D клъстери от човешки нервни клетки, известни като церебрални органоиди.

Тези органоиди приличат на миниатюрни човешки мозъци, тъй като тяхната структура и функция са подобни на тези на пълноразмерния орган. Изследователите излагат органоидите на валпроева киселина и откриват, че лекарството тласка невроепителните клетки на органоидите към стареене, точно както беше в ембрионите на мишката.

Свързани: Употребата на лекарства за диабет от бащата може да повиши риска от вродени дефекти на децата му

„Това беше просто много добра проверка за нас, за да можем да настроим и тестваме органоиди и след това да видим, че наблюдаваме стареене в точно същия тип клетки“, каза Кийс. И тъй като излагането на валпроева киселина тласна невроепителните клетки на органоидите в суспендирано състояние, откритите органоиди се оказаха много по-малки от органоидите, които не са били изложени на лекарството.

Как точно валпроевата киселина тласка клетките към стареене? Той отдръпва спирачките на специфичен ген, който обикновено остава неактивен през цялото ембрионално развитие, откри екипът.

Този ген кодира молекула, наречена p19Arf, която обикновено става активна в зряла възраст и помага за изчистването на раковите и стареещите клетки от тялото. Въпреки че е полезно при възрастни, присъствието на молекулата в ембрионите подтиква ключови клетки към стареене и нарушава развитието на нервната система.

Когато отборът генетично модифициран мишки, така че да не могат да произвеждат p19Arf, гризачите стават непроницаеми за някои от ефектите на валпроевата киселина и мозъците на мишките успяват да нараснат до нормален размер.

Въпреки това, мишките все още развиват деформации в гръбначния си мозък, което предполага, че валпроевата киселина причинява тези дефекти чрез различен механизъм, каза Кийс.

„Мисля, че е силна страна на изследването да използва както човешки органоиди, така и системи от модели на мишка“, каза Ричард Х. Финел, професор в Центъра за прецизно здравеопазване на околната среда и различни други отдели в Медицинския колеж Бейлър, който не участва в изследването.

Експериментите с органоиди потвърдиха кои гени са засегнати от експозицията на валпроева киселина, а моделът на мишка разкри как се проявяват ефектите на лекарството при продължаващи бременности, каза той пред Live Science в имейл.

Въпреки това, 'има много предупреждения за нашия модел', каза Кийс.

Например, екипът излага своите мишки и органоиди на няколко високи дози валпроева киселина за кратък период от време, докато в реалния живот пациентите постоянно приемат по-ниска доза от лекарството за по-дълъг период от време.

Високата доза, краткосрочен режим в експериментите може следователно да е предизвикал „преувеличен“ ефект при мишките и органоидните клетки, който не е задължително да съответства на човешките ембриони, каза Кийс.

С други думи: въпреки че мишките и органоидите в проучването показват стареене в голяма част от техните невроепителни клетки, ефектът върху човешките ембриони вероятно ще бъде по-нестабилен, каза той.

„Така че детето в крайна сметка ще се роди с някои дефекти в някаква популация от клетки“, каза той и на теория „това поражда когнитивни и поведенчески дефекти“.

В бъдеще екипът се надява да повтори своите лабораторни експерименти с режим на валпроева киселина, който по-точно отразява експозицията в реалния свят, което означава, че е с ниска доза и дългосрочно, каза Кийс.

Тези експерименти, заедно със задълбочени генетични анализи, трябва да разкрият повече подробности за това как експозицията на валпроева киселина влияе върху растящите човешки ембриони.

Надпис към горното изображение: Миши ембриони, изложени на валпроева киселина в утробата, развиват подобни вродени дефекти като човешките ембриони. Най-левият миши ембрион на тази снимка не е бил изложен на лекарството, но десните два са. Централният ембрион има микроцефалия (малка глава), а този най-вдясно има екзенцефалия (където част от мозъка е открита).

Свързано съдържание:

Тази структура на мозъка може да расте твърде бързо при бебета, които развиват аутизъм

Раждане на бебе: Етапи на бременността по триместър

Най-накрая знаем защо мозъкът използва толкова много енергия

Тази статия е публикувана първоначално от Наука на живо . Прочетете оригиналната статия тук .

За Нас

Публикуването На Независими, Доказани Факти От Доклади За Здравето, Пространството, Природата, Технологиите И Околната Среда.