Лабораторно отгледан мозъчен експеримент обръща ефектите на свързания с аутизма ген

Разлики в синдрома на Пит-Хопкинс (вдясно) и контролен (вляво) органоид. (Papes et al., Nature Communications, 2022)

Учените са открили промени в неврологичната структура, които биха могли да са в основата на разстройство от аутистичния спектър познат като Синдром на Пит Хопкинс , благодарение на помощта на отгледани в лаборатория мозъци, разработени от човешки клетки.

Освен това, изследователите са успели да възстановят загубените генетични функции чрез използването на две различни стратегии за генна терапия – намеквайки за възможността за лечение, което един ден може да даде на хората със заболяването нови възможности за подобряване на качеството им на живот.

Синдромът на Пит Хопкинс е състояние на неврологичното развитие, произтичащо от мутация в ген за управление на ДНК, наречен транскрипционен фактор 4 ( TCF4 ). Класиран на аутизъм спектър поради силното му въздействие върху двигателните умения и сензорната интеграция, това е сложно състояние, което се проявява с редица тежести.

Нещо повече, промените в гена TCF4 са свързани с други форми на аутизъм и различни неврологични състояния, включително шизофрения .

Въпреки ясното му значение за развитието на мозъка ни, ние знаем изненадващо малко за механизмите на гена, нито в неговите типични, нито в мутирали форми.

Изследователи от Университета на Кампинас в Испания и Калифорнийския университет в Сан Диего (UC San Diego) имаха за цел да променят това чрез изучаване на работата на гените в среда, най-близка до развиващия се мозък, доколкото етично биха могли да получат.

Кожни клетки, взети от доброволци с диагноза синдром на Пит Хопкинс, бяха препрограмирани в стволови клетки които формират основите на подобна на мозък маса, наречена мозъчен кортикален органоид.

Органоидите са опростени версии на истински мозък, неспособни да изпълняват всички функции, очаквани от действителен орган. И все пак те помагат на изследователите да изучават аспекти на мозъка, демонстрирайки характеристики като реда на развитие на тъканите и каскадата от химически задействания, които можем да видим в растящия плод.

Чрез изучаване на развитието на тъканите с мутирали версии на TCF4, взети от индивиди със синдром на Пит Хопкинс, и сравняването им с тъкани с по-типични TCF4 гени, изследователите биха могли да картографират промените в структурата и функционирането на тъканите.

„Дори и без микроскоп бихте могли да кажете кой мозъчен органоид има мутация“, казва педиатър Алисън Р. Муотри от UC San Diego.

Масите, създадени с атипични TCF4 гени, бяха значително по-малки от контролните органоиди, от една страна, като някои показват поляризирано изкривяване в общата им структура.

Изследователите също така откриха, че версията на гена, отговорен за синдрома на Пит Хопкинс, замразява прогениторните клетки, които пораждат различни видове неврони, нарушавайки способността им да диверсифицират.

Това води до намаляване на количеството неврони в кората, както и спад в тяхната активност – два фактора, които биха могли да помогнат да се обяснят по-дълбоките разлики в мозъците при аутизъм или шизофрения.

Част от причината за този спад в невронната диференциация изглежда е спад в специфичен тип сигнализиране, което се случва през клетъчните мембрани.

Чрез изкуствено поддържане на този сигнал чрез целеви фармацевтични продукти, изследователите откриха, че могат да върнат поне част от невронното разнообразие и електрическата активност в кортикалните области на органоидите.

Генетичното коригиране на мутациите на TCF4 в тъканите също обръща ефектите на мутацията, правейки органоидите, конструирани от доброволци със синдром на Пит Хопкинс, да изглеждат по-подобни на контролните органоиди.

„Фактът, че можем да коригираме този един ген и цялата невронна система се възстановява, дори на функционално ниво, е удивителен“, казва Мутри

Това е малка ключова информация, която един ден може да доведе до някои революционни терапии, въпреки че този ден е все още далеч.

Органоидите не са напълно функционални мозъци, оставяйки много място за пренебрегвани фактори, които биха могли да усложнят нещата.

По-важното е, че състояния като аутизъм и шизофрения стават очевидни едва след раждането. Без да знаем как промените в диференциацията и активността на нервите влияят върху функцията на един по-пълно оформен мозък, е невъзможно да разберем стойността на терапии като тези.

Но докато това е малка стъпка към разбирането как се развиват някои разстройства на неврологичното развитие, това също е пробив, който може да даде на засегнатите от мутиралия ген избор как да управляват своето благосъстояние.

„За тези деца и техните близки всяко подобрение в моторно-когнитивната функция и качеството на живот би си струвало да се опита“, казва Мутри

Това изследване е публикувано в Nature Communications .

За Нас

Публикуването На Независими, Доказани Факти От Доклади За Здравето, Пространството, Природата, Технологиите И Околната Среда.